探讨真实世界中免疫检查点抑制剂在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌中的治疗价值

目的：1.回顾性分析三种免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）信迪利单抗（Sintilimab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗在晚期非小细胞肺癌（advancednon-smallcelllungcancer，aNSCLC）患者治疗中的疗效、安全性及相关因素。
　　方法：回顾性分析2019年1月至2022年6月在苏北人民医院确诊为晚期非小细胞肺癌、驱动基因阴性的患者97例，鳞癌44例，腺癌53例。所有患者均接受ICIs治疗。根据患者实际接受的ICIs不同，将患者分为信迪利单抗组（37例）、卡瑞利珠单抗组（35例）和替雷利珠单抗组（25例）；根据是否脑转移（brainmetastasis，BM）将患者分为脑转移组（11例）和非脑转移组（86例）；依据ICIs在患者病程中治疗的线数情况分为一线治疗（97例）和进展后“跨线治疗”（30例）、二线治疗（26例），并分析“跨线治疗”和二线治疗患者的疗效差异；依据PD-L1检测肿瘤细胞阳性比例分数（tumorcellproportionscore，TPS）≥1%分为阳性患者（26例）和表达不明患者（71例）；依据肺免疫预后指数（lungimmuneprognosticindex，LIPI）评分水平分为良好组（42例）、中间组（36例）和差组（19例）。主要研究终点为无进展生存（progression-freesurvival，PFS）和总生存（overallsurvival，OS），次要研究终点为客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）、疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）。疗效评价标准采用免疫疗法实体瘤反应评估标准（immuneresponseevaluationcriteriainsolidtumors，iRECIST），药物毒性及不良反应评价标准采用美国国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准（NCI-CTCAE5.0）。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析影响预后的因素，P＜0.05认为差异有统计学意义。
　　结果：1、全组患者主要研究指标：所有患者均纳入疗效评价，全组患者的中位PFS和中位OS分别为12.73个月和20.83个月。次要研究指标：ORR和DCR分别为53.6%和93.8%。
　　2、三种不同ICIs联合化疗对患者预后的影响。卡瑞利珠单抗组、信迪利单抗组和替雷利珠单抗组患者的中位PFS分别为13.30个月、12.73个月和10.97个月（P=0.322），中位OS分别为24.17个月、21.87个月和18.17个月（P=0.315）；差异无统计学意义；ORR分别为54.3%、54.1%和52.0%（P=0.982），DCR分别为91.4%、94.6%和96.0%（P=0.757），差异均无统计学意义。
　　3、不同组织学亚型患者预后分析。鳞癌患者和腺癌患者的中位PFS分别为15.33个月和12.17个月（P=0.601），中位OS分别为20.83个月和21.87个月（P=0.705），差异无统计学意义；ORR分别为59.1%和49.0%（P=0.414），DCR分别为93.2%和94.3%（P=1.000），差异均无统计学意义。
　　4、脑转移患者预后分析。未脑转移患者和脑转移患者中位OS分别为21.87个月和13.73个月，差异有统计学意义（P=0.043）；中位PFS分别为13.13个月和7.60个月（P=0.055），差异无统计学意义；ORR分别为55.8%和36.4%（P=0.337），DCR分别为95.3%和81.8%（P=0.137），差异均无统计学意义。
　　5、“跨线治疗”患者预后分析。“跨线治疗”和二线治疗患者的中位PFS分别为6.83个月和4.46个月（P=0.042），差异有统计学意义；ORR分别为16.7%和7.7%（P=0.431），DCR分别为70.0%和50.0%（P=0.172），差异均无统计学意义。
　　6、联合治疗方案下PD-L1检测的意义。PD-L1阳性和PD-L1表达不明患者的中位PFS分别为12.60个月和12.73个月（P=0.238），中位OS分别为22.13个月和20.03个月（P=0.656），ORR分别为65.4%和49.3%（P=0.119），DCR分别为100%和91.6%（P=0.187），以上差异均无统计学意义。
　　7、LIPI与免疫治疗预后关系的分析。LIPI良好组、中间组和差组患者的中位PFS分别为15.33个月、12.73个月和8.30个月（P=0.005），中位OS分别为25.37个月、20.03个月和14.47个月（P＜0.001），差异有统计学意义。ORR分别为64.3%、50.0%和36.8%（P=0.119），DCR分别为97.6%、94.4%和84.2%（P=0.138），差异无统计学意义。
　　8、PFS和OS的Cox回归分析。单因素和多因素分析表明ECOG评分（P＜0.001）和LIPI评分（P=0.001）是PFS独立预后因素；ECOG评分（P＜0.001）、脑转移（P=0.038）和LIPI评分（P＜0.001）是OS独立预后因素。
　　9、ICIs的安全性分析。82例（84.5%）患者发生了治疗相关不良反应（treatmenrelatedadverseevents，TRAEs），45例（46.4%）患者发生了免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs），5例（5.2%）患者发生了3-4级irAEs，3例反应性皮肤毛细血管增生症（reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation，RCCEP），1例免疫介导性肺炎，1例肝肾功能异常。总体患者中无5级治疗相关不良反应发生。
　　结论：1、三种ICIs联合化疗在驱动基因阴性的aNSCLC患者一线治疗中的疗效相近，无论PD-L1表达状态如何，无论鳞癌/腺癌，三种ICIs联合化疗对患者的PFS和OS影响无显著差异；脑转移的存在是影响免疫联合化疗效果的重要因素之一。
　　2、基于免疫检查点抑制剂药物的可及性和经济性，免疫“跨线治疗”有一定的临床价值。
　　3、LIPI作为免疫治疗疗效预测标志物，有可能提前预测出无法从免疫治疗中获益的临床患者。
　　4、在安全性上，除卡瑞利珠单抗导致的RCCEP发生率较高之外，其它irAEs发生率无显著差异。